n.19 - Dosaggio degli analgesici e cirrosi epatica

Dosaggio degli analgesici nei pazienti con cirrosi epatica
Il corretto dosaggio dei farmaci nei pazienti con cirrosi epatica è essenziale per evitare effetti avversi, che risultano significativamente più frequenti in caso di errori terapeutici. I FANS, sebbene metabolizzati dal fegato, sono particolarmente rischiosi: nei pazienti cirrotici, alterazioni della circolazione e della funzione renale li rendono suscettibili a insufficienza renale acuta, anche in assenza di ascite. Questo effetto è causato dall'inibizione delle prostaglandine renali, fondamentali per mantenere il flusso ematico glomerulare. Per questo motivo, sia i FANS non selettivi che quelli selettivi (COX-2) sono generalmente controindicati in questi pazienti.

Prof. Dr. med. Dr. Pharm Stephan Krähenbühl
Medico accreditato, Epatocentro Ticino
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Dr.ssa med. Antonella Robatto
Medico accreditato, Epatocentro Ticino
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Dosaggio degli analgesici nei pazienti con cirrosi epatica

1. Nozioni di base sul dosaggio dei farmaci per la cirrosi epatica
Errori nel dosaggio nei pazienti con cirrosi epatica possono provocare effetti indesiderati. In uno studio retrospettivo su 400 pazienti ospedalizzati con cirrosi epatica, 20% dei dosaggi sono stati giudicati inadeguati (farmaco controindicato o dosaggio troppo alto) al momento del ricovero ospedaliero (Eur J Clin Pharmacol 2013; 69:1565-73). I pazienti con dosaggio inadeguato avevano 1.5 volte di più effetti avversi, un rischio cinque volte di più di essere ricoverati in ospedale per un effetto avverso e una durata prolungata del ricovero. I farmaci coinvolti erano particolarmente gli antiinfiammatori non steroidei e gli psicofarmaci.

La concentrazione plasmatica di un farmaco somministrato per via orale allo stato stazionario dipende, tra l'altro, dalla sua biodisponibilità (primo passaggio attraverso l'intestino e il fegato) e dalla clearance (eliminazione dalla circolazione sistemica).

Figura 1: Percorso del farmaco da un medicamento somministrato per via orale alla circolazione sistemica. A causa degli shunt portocavali, la biodisponibilità dei farmaci con elevata estrazione epatica può raggiungere fino al 100% nei pazienti con cirrosi epatica.

A causa degli shunt intra ed extraepatici, la biodisponibilità dei farmaci nei pazienti con cirrosi epatica è generalmente aumentata. I farmaci con bassa biodisponibilità sono principalmente coinvolti se la bassa biodisponibilità è il risultato di un'elevata estrazione epatica.

Figura 2: Aumento dello shunt venoso portale nella cirrosi epatica (Clin Pharmacol Ther. 2023; (Giov. 113:1346-1358)

L'estensione dello shunt venoso portale può essere stimata nei pazienti a digiuno dalla concentrazione di acidi biliari totali nel siero (Drug Saf 2005; 28:529-545).
La clearance epatica dipende, tra l'altro, dal flusso sanguigno al fegato e dall'attività degli enzimi metabolizzatori. Per i farmaci con estrazione epatica elevata (bassa biodisponibilità), la clearance corrisponde al flusso sanguigno attraverso il fegato e per quelli con estrazione epatica profonda, l'attività enzimatica è fondamentale. Il flusso sanguigno attraverso il fegato è solo leggermente influenzato dalla cirrosi epatica. L'attività della maggior parte dei citocromi e delle glucuronidasi diminuisce nei pazienti con cirrosi epatica.

Figura 3: Diminuzione dell'attività dei citocromi (CYP) e delle glucuronidasi (UGT) nella cirrosi epatica

Nel caso di farmaci escreti renali prevalentemente immodificati (frazione di dose extrarenale [Q0] <0.5), il dosaggio deve essere adattato alla funzionalità renale. Poiché i pazienti con cirrosi epatica hanno spesso una massa muscolare profonda e un'elevata secrezione di creatinina, la clearance della creatinina deve essere misurata o stimata utilizzando la cistatina C.
L'adattamento della dose nei pazienti con cirrosi epatica può essere effettuato secondo il seguente schema.

Figura 4: Schema per l'aggiustamento della dose nella cirrosi epatica

2. Dosaggio di analgesici in pazienti con cirrosi epatica

Farmaci antinfiammatori non steroidei

I FANS hanno generalmente un'elevata biodisponibilità e sono quasi completamente metabolizzati per via epatica (soprattutto attraverso il CYP2C9). Potrebbero quindi essere utilizzati in pazienti con cirrosi epatica in un dosaggio normale.

Il problema con i FANS nei pazienti con cirrosi epatica risiede nel rischio di insufficienza renale acuta. Probabilmente a causa dell'aumentata permeabilità intestinale e a causa degli shunt portosistemici, le sostanze vasodilatatrici raggiungono la circolazione sistemica nei pazienti con cirrosi epatica, portando alla dilatazione arteriosa. Come contro-reazione, vengono stimolati il sistema nervoso simpatico e il RAAS, il che porterebbe a una costrizione dei vas afferens dei glomeruli. Il vas afferens è mantenuto aperto dalla sintesi renale delle prostaglandine (tramite COX2). Sia gli inibitori non selettivi della COX che gli inibitori selettivi della COX2 annullano questo effetto e il vas afferens collassa con insufficienza renale acuta. L'effetto è più pronunciato nei pazienti con ascite, ma può verificarsi anche in pazienti senza ascite. A mio avviso, gli inibitori selettivi e non selettivi della COX sono quindi controindicati nei pazienti con cirrosi epatica.

Metamizolo
Il metamizolo è un profarmaco, efficace è la metilamminoantipirina (MAP), che ha una biodisponibilità quasi del 100%. La MAP è quasi completamente metabolizzata dal fegato. In termini di MAP, il metamizolo appartiene quindi al gruppo dei farmaci con un Q0 >0,5 e estrazione epatica profonda. Il dosaggio nei pazienti con cirrosi epatica deve essere aggiustato solo a causa della farmacocinetica dovuta alla possibile riduzione della clearance (dose massima 3 x 1 g/die).
Un raro effetto avverso è l'agranulocitosi. Si verifica con una frequenza di circa 1:10.000 pazienti trattati e non è dose-dipendente. Il meccanismo non è (a differenza della dermatopatia e dell'epatopatia) associato all'HLA ed è probabilmente tossico (Gene (Basel). 2020; 11:1275). E' necessario un controllo ematologico prima di inziare la terapia e non utilizzare il metamizolo in caso di neutropenia. Durante il primo mese, consiglio controlli settimanali dei neutrofili e, in caso di neutropenia, l'interruzione del farmaco.
La funzione renale è poco o per nulla influenzata dal metamizolo, sebbene sia un inibitore del COX2 (Front Pharmacol. 2021; 12:620635). Il metamizolo ha un effetto spasmolitico, motivo per cui è probabile che i vas afferens dei glomeruli rimangano aperti. Il metamizolo induce CYP2B6, 2C19 e 3A4 (Clin Pharmacol Ther 2021; 109:1505-1516).

Paracetamolo
Il paracetamolo ha una buona biodisponibilità ed è metabolizzato a livello epatico fino a quasi il 100% (principalmente attraverso la glucuronidazione e la solfatazione). Contrariamente a quanto si crede, la glucuronidazione è limitata anche nei pazienti con cirrosi epatica (Clin Pharmacokinet. 2023; 62:1141-1155). A mio avviso, una dose di 3 g/die non dovrebbe essere superata nei pazienti con cirrosi epatica.
Il problema con il paracetamolo è l'epatotossicità. A dosi ridotte (massimo 3 x 1 g/die), il paracetamolo non è più tossico nei pazienti con cirrosi epatica rispetto ai pazienti con fegato intatto. Un'eccezione sono i pazienti con un consumo attuale e significativo di alcol (>20 g/die) o trattati con isoniazide. L'alcol e isoniazide inducono il CYP2E1, che è in gran parte responsabile della formazione del metabolita tossico N-acetile benzochinone (NAPQI). A mio parere, l'uso del paracetamolo dovrebbe essere evitato negli alcolisti o nei pazienti trattati con isoniazide. Dopo aver interrotto il consumo di alcol, l'attività del CYP2E1 si normalizza entro 14 giorni.

Oppioidi
La maggior parte degli oppioidi ha un metabolismo epatico pronunciato e una ridotta biodisponibilità, che deve essere presa in considerazione quando utilizzata in pazienti con cirrosi epatica (Ther Umsch. 2020; 77:14-19). La terapia con un oppioide dovrebbe essere iniziata con la dose iniziale adattata elencata di un farmaco a rilascio non prolungato. Non appena è stato trovato il dosaggio appropriato per il paziente, è possibile modificare un preparato a rilascio prolungato nello stesso dosaggio.

La buprenorfina e il fentanil non hanno una biodisponibilità orale rilevante, motivo per cui vengono somministrati per via transcutanea o sublinguale/buccale. Nei pazienti con cirrosi epatica, la biodisponibilità orale è prevedibile a causa degli shunt portosistemici. In caso di somministrazione buccale/orale, i pazienti devono essere informati di non ingerire il preparato.
La biodisponibilità di idromorfone, morfina e tapentadolo è di circa il 30% e può triplicare nei pazienti con cirrosi epatica. Pertanto, questi oppioidi devono essere più strettamente abbinati nei pazienti con cirrosi epatica rispetto all'ossicodone e al tramadolo, che hanno una buona biodisponibilità.
La morfina-6-glucuronide è un metabolita attivo della morfina, che viene eliminata per via renale. Nei pazienti con clearance della creatinina ≤30 ml/min, la morfina è quindi controindicata.
Il naloxone è quasi completamente degradato durante il primo passaggio epatico; quindi, non ha disponibilità sistemica dopo la somministrazione orale. Nei pazienti con cirrosi epatica, ha una disponibilità sistemica rilevante a causa degli shunt portosistemici. I preparati combinati ossicodone/naloxone non devono essere usati in pazienti con cirrosi epatica perché il naloxone annullerebbe l'effetto analgesico dell'ossicodone.
Tabella 1. Variabili farmacocinetiche e aggiustamento della dose nella cirrosi epatica per gli oppioidi.

Gabapentin e Pregabalin

Il gabapentin e il pregabalin sono entrambe sostanze idrofile che praticamente non sono metabolizzate e vengono escrete praticamente al 100% invariate dai reni. L'adattamento della dose deve essere determinato dalla funzionalità renale (GFR stimato dalla clearance misurata della creatinina o dalla cistatina C). Nei pazienti con encefalopatia epatica, la sedazione può essere intensificata.

Duloxetina
È un SNRI (inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina), che viene utilizzato come antidepressivo e per il dolore neuropatico. La biodisponibilità è variabile e si attesta in media intorno al 50%. La sostanza viene metabolizzata praticamente completamente per via epatica (idrossilata tramite CYP1A2 e 2D6 e poi glucuronidata) e i metaboliti vengono escreti per via renale. Nell'adattamento alla cirrosi epatica, è quindi necessario tenere conto della biodisponibilità e della clearance. Nei pazienti con cirrosi epatica Child A, non devono essere superati i 30 mg/die e nei pazienti con Child B i 15 mg/die. Non ci sono dati per i pazienti con Child C, c'è una controindicazione relativa.

3. Trattamento di particolari condizioni dolorose in pazienti con cirrosi epatica

Mal di testa: la terapia di prima linea è il paracetamolo. In seconda linea, il metamizolo può essere provato se la neutropenia è esclusa e il quadro ematologico è controllato. I triptani possono essere somministrati anche per l'emicrania. Nei pazienti con cirrosi epatica Child A o B, non è richiesto alcun adattamento della dose, nei pazienti con cirrosi epatica Child C i dati sono mancanti. In questo caso, deve essere scelta la dose più bassa approvata. In alternativa, può essere eseguita anche l'applicazione nasale in una dose normale.
Lombalgia: la terapia di prima linea è il paracetamolo (il paracetamolo non funziona meglio del placebo in questa indicazione). In seconda linea, il metamizolo può essere provato se la neutropenia è esclusa e il quadro ematologico è controllato. Se l'effetto non è pronunciato, gli oppioidi possono essere utilizzati, se necessario in combinazione con il metamizolo. La fisioterapia è importante.
Osteoartrite: la terapia topica con FANS è possibile perché la biodisponibilità dei FANS applicati localmente è bassa (Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2017; 121:423-429). La terapia orale di prima linea è il paracetamolo. In  seconda linea, il metamizolo può essere provato se la neutropenia è esclusa e il quadro ematologico è controllato. Se l'effetto non è pronunciato, gli oppioidi possono essere utilizzati, se necessario in combinazione con il metamizolo. L'iniezione locale di steroidi è possibile, ma deve essere effettuata in condizioni sterili a causa dell'aumentata suscettibilità alle infezioni nella cirrosi epatica.
Neuropatie: i farmaci di prima linea sono gabapentin/pregabalin o duloxetina. La seconda linea è una combinazione di queste sostanze e solo nella terza linea può essere aggiunto un oppioide. Poiché si tratta solitamente di terapie a lungo termine, il paziente svilupperà almeno una dipendenza fisica dall'oppioide, che deve essere discussa con il paziente prima di iniziare la terapia.
Attacco di gotta: i rimedi di scelta sono la colchicina (1 mg inizialmente seguita da 0.5 mg dopo circa 1 ora, seguita da una terapia di mantenimento 1 mg/die) o il prednisone (40 mg per 4-5 giorni). La profilassi viene effettuata con allopurinolo o febuxostat fino al raggiungimento del livello target di acido urico (<360 μM).

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