n. 17 - Il carcinoma epatocellulare (HCC)

Il carcinoma epatocellulare (HCC) è un tumore primitivo del fegato che, di solito, si sviluppa nel contesto di una malattia epatica cronica, in particolare nei pazienti con cirrosi dovuta all'uso di alcol, epatite cronica B o C o steatoepatite non associata all'alcol (NASH).

L'HCC è la quarta principale causa di decessi correlati al cancro nel mondo, il quinto tipo di cancro più comune al mondo secondo il database GLOBOCAN dell'Organizzazione Mondiale della Sanità e la causa in più rapida crescita di decessi per cancro negli Stati Uniti. Ciò si traduce in una grande importanza per la prevenzione, lo screening, la diagnostica e, soprattutto, per la terapia adeguata allo stadio del tumore.

La prognosi dei pazienti con questo tumore rimane cattiva con un tasso di sopravvivenza a cinque anni del 18%.

La diagnosi di HCC, che viene fatta sfortunatamente spesso solo in una fase avanzata del suo decorso, richiede frequentemente l'uso di una o più modalità di imaging.

L’obiettivo è rilevare i tumori quando hanno una dimensione di <2 cm in modo che sia disponibile l'intera gamma di opzioni di trattamento.

Il tasso di sopravvivenza a cinque anni per i pazienti i cui tumori sono rilevati in una fase precoce (early stage) e che ricevono trattamenti supera il 70%.

Quasi tutti i pazienti adulti con cirrosi ed alcuni pazienti con virus dell'epatite B cronica presentano un rischio sufficientemente elevato di sviluppare un carcinoma epatocellulare, quindi dovrebbero essere arruolati in un programma di screening e sorveglianza (Surveillance). L'obiettivo dello screening è rilevare la malattia subclinica e quando lo screening viene eseguito a intervalli regolari si parla di Surveillance.
La raccomandazione per la sorveglianza dell'HCC nei pazienti ad alto rischio si basa su uno studio che ha riscontrato una riduzione del 37% della mortalità dopo l'introduzione della Surveillance.

Dr. med. Daniel Hagara
Medico accreditato, Epatocentro Ticino
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Clinica
Molti pazienti non hanno sintomi correlati al tumore. Tra i pazienti con malattia epatica più avanzata, i sintomi ed i segni clinici sono spesso dovuti alla cirrosi sottostante piuttosto che al tumore stesso.

I pazienti con lesioni avanzate possono presentare dolore addominale superiore da lieve a moderato, perdita di peso, sazietà precoce o una massa palpabile nella parte superiore dell'addome.
La rottura del tumore è spesso associata all'insorgenza improvvisa di forte dolore addominale con distensione e calo acuto dell'emoglobina e ipotensione. La rottura del tumore è una complicanza pericolosa per la vita e il controllo del sanguinamento può richiedere un'angiografia urgente con l'embolizzazione del vaso sanguinante.
Anche un ittero da compressione delle vie biliari intraepatiche e febbre da necrosi del tumore possono manifestarsi.
I pazienti con HCC possono occasionalmente sviluppare una sindrome paraneoplastica come l'ipoglicemia, eritrocitosi, ipercalcemia, diarrea o affezioni cutanee (pemfigo, dermatomiosite).

L’Alfa feto proteina (AFP) è una glicoproteina che può essere elevata nei pazienti con HCC.
Al livello di cut-off di AFP di 20 ng/ml vi è una sensibilità di circa il 60% ed una specificità di circa l'80% per il rilevamento di HCC.
Livelli sierici di AFP >400 ng/ml in un paziente ad alto rischio sono quasi diagnostici di HCC con una specificità del >95%.

Diagnosi
La TC con mezzo di contrasto, la risonanza magnetica con mezzo di contrasto o l'ecografia con mezzo di contrasto (CEUS) sono tutte sufficientemente accurate per diagnosticare l'HCC in pazienti cirrotici.

La scelta della modalità dovrebbe essere individualizzata in base alla tecnologia di scansione disponibile, all'esperienza di imaging e alle controindicazioni risp. preferenze del paziente (per. es. gravidanza, claustrofobia, etc.).

TAC/Risonanza magnetica: per essere considerato definitivamente HCC in un paziente cirrotico una lesione deve avere un diametro >1 cm e dimostrare un iperenhancement nella fase arteriosa rispetto al parenchima epatico circostante. Inoltre, deve esserci un washout non periferico nella fase venosa portale/fase tardiva della somministrazione del contrasto.
Nel paziente cirrotico, se la lesione dimostra queste specifiche caratteristiche di imaging, può essere fatta una diagnosi di HCC radiograficamente ovviando alla necessità di una biopsia.
Le lesioni di <1 cm di dimensione e le lesioni che non mostrano iperenhancement nella fase arteriosa non possono essere diagnosticate come definitivamente HCC anche nel paziente cirrotico. Queste lesioni vanno seguite radiologicamente ogni 3 mesi.

CEUS (Contrast enhanced ultrasound): ugualmente, per essere considerato HCC in un paziente cirrotico, una lesione deve essere di >1 cm, dimostrare un enhancement interno diffuso durante la fase arteriosa della somministrazione del contrasto e mostrare un washout lieve e tardivo (>60 s). In confronto un wash out marcato o precoce (<60 s) è insolito per l'HCC e desta preoccupazione per una neoplasia di altro tipo (non HCC).

Per i pazienti che hanno una malattia epatica cronica non cirrotica non virale e che hanno una lesione epatica sospetta di qualsiasi dimensione all'ecografia, si procede con una TC o una risonanza magnetica con mezzo di contrasto e un AFP per un'ulteriore valutazione. Se le caratteristiche di imaging sono coerenti con l'HCC e l'AFP è >400, potrebbe non essere necessaria una biopsia in tutti i pazienti, specialmente se la lesione sembra essere resecabile.
Se la diagnosi rimane incerta dopo aver ottenuto l'imaging avanzato e la lesione è di >1 cm, è possibile ottenere una biopsia se è probabile che i risultati influenzino il procedere terapeutico.
Se la dimensione della lesione è di <1 cm, si segue la lesione con imaging avanzato ripetuto ogni 3-6 mesi perché la biopsia è inaffidabile in lesioni di questa grandezza.
Pazienti senza malattia epatica cronica: il fegato di un paziente non cirrotico é più frequentemente colpito da metastasi da un tumore extraepatico rispetto ai pazienti cirrotici.

Biopsia
I rischi della biopsia includono complicanze immediate correlate alla procedura (emoperitoneo, ipotensione sintomatica pneumotorace e peritonite biliare; ca 1,5-2.6% in pazienti cirrotici), diffusione del tumore lungo il percorso dell'ago (needle track seeding; 2,7 %) e la possibilità di errori di campionamento che portano a diagnosi false negative.

Istologia
L'aspetto istologico dell'HCC può variare da ben differenziato (con i singoli epatociti che appaiono quasi identici agli epatociti normali):

a lesioni scarsamente differenziate costituite da cellule tumorali pleomorfe in un modello di crescita solido o compatto:

Fonte: Up To Date

Staging
Come per qualsiasi altro tipo di tumore, lo stadio del tumore è il fattore decisivo nel trattamento e prognosi dell'HCC, per cui è determinante la presenza di cirrosi epatica con funzionalità epatica eventualmente limitata e possibile ipertensione portale (ascite, varici esofagee, ecc.). Il sistema di stadiazione meglio convalidato e più comunemente utilizzato per l'HCC è il Barcelona Clinic Liver Cancer System (BCLC, Fig. 1).

La classificazione di stadiazione BCLC comprende cinque stadi (O, A, B, C, D) che si basano sull'estensione dell'invasione vascolare, del performance status, della lesione primaria e sulla diffusione extraepatica.

Swiss Medical Forum, 2021;21(3-4:62-64)

Terapia
È vivamente raccomandabile che i pazienti con HCC siano indirizzati a centri specializzati di eccellenza con competenze multidisciplinari in modo che l'intera gamma di trattamenti potenzialmente disponibili possa essere offerta.

I pazienti con stadio BCLC 0 e A possono beneficiare principalmente della resezione del tumore (in assenza di ipertensione portale clinicamente significativa), di una procedura ablativa locale come l'ablazione con radiofrequenza o microonde o del trapianto di fegato.
Sebbene la migliore sopravvivenza a lungo termine si osserva dopo la terapia chirurgica, la maggior parte dei pazienti non è eleggibile a causa dell'estensione del tumore o della sottostante disfunzione epatica.
La resezione chirurgica è una terapia potenzialmente curativa per i pazienti senza cirrosi o per quei pazienti con cirrosi che mancano di ipertensione portale e il trapianto di fegato è una terapia potenzialmente curativa per pazienti selezionati che non sono candidati alla resezione.
Nello stadio BCLC intermedio (B), ovvero nel caso di tumori multipli non resecabili, grandi HCC e pazienti non trapiantabili la (chemio-)embolizzazione transarteriosa viene utilizzata principalmente come procedura ablativa locale, che ha mostrato un vantaggio in termini di sopravvivenza in diversi studi randomizzati. Nei pazienti con una risposta inadeguata all'embolizzazione, è possibile utilizzare la radioterapia interna selettiva (SIRT, ad esempio con microsfere radioattive di ittrio-90) o terapie sistemiche.
Nello stadio BCLC avanzata della metastasi (C), l'unica opzione è la terapia sistemica.

Negli ultimi anni sono stati compiuti progressi significativi, in particolare nel campo della terapia sistemica per il carcinoma epatico avanzato, e alla fine del 2020 si è verificato un cambio di paradigma nella terapia di prima linea verso una terapia di combinazione costituita da un inibitore del checkpoint immunitario (anti-PD-L1 = anticorpo monoclonale contro il "ligando 1 della morte cellulare programmata") e un inibitore del VEGF (anticorpo monoclonale contro il "fattore di crescita endoteliale vascolare").

Studio IMbrave 150

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Studio: quasi il 50% dei pazienti con epatite C si presenta in ritardo

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