n. 18 - Fegato e farmaci

La relazione tra fegato e farmaci è duplice: da un lato, i farmaci assorbiti per via intestinale passano attraverso il fegato tramite la circolazione portale e possono essere metabolizzati (effetto di primo passaggio epatico). I farmaci nella circolazione sistemica raggiungono il fegato attraverso l'arteria epatica dove possono essere metabolizzati (clearance epatica). D'altra parte, i farmaci possono avere effetti farmacologici sul fegato. Sono farmacologicamente attive nel fegato, ad esempio, le statine, la metformina, l’inclisiran, il patisiran e anche alcune terapie genetiche attualmente in fase di sviluppo. Tuttavia, molti farmaci e/o i loro metaboliti possono essere tossici per il fegato.

Prof. Dr. med. Dr. Pharm Stephan Krähenbühl
Medico accreditato, Epatocentro Ticino
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Trasporto di farmaci nel fegato
Affinché i farmaci possano entrare negli epatociti, devono essere trasportati al loro interno dalle proteine di trasporto. Gli epatociti esprimono più proteine di trasporto sul lato basale (lato rivolto verso le sinusoidi epatiche). Esempi di ciò sono l'OCT1 (trasportatore di cationi organici 1), OATP1B1, 1B3 e 2B1 (proteina di trasporto degli anioni organici) e le proteine per il trasporto degli acidi biliari. Queste proteine di trasporto sono attive in modo secondario, il che significa che necessitano direttamente di ATP per funzionare. Le proteine MRP3, 4 e 6 (proteine multi-resistenza) sono espresse sul lato laterale degli epatociti e trasportano nel sangue sostanze come farmaci e i loro metaboliti, richiedendo ATP come fonte di energia. Sul lato basale (canalicolare) degli epatociti sono espresse le proteine BSEP (proteina esportatrice di sali biliari), P-gp (glicoproteina P), MRP2, che pompano attivamente nella bile acidi biliari, fosfolipidi, colesterolo ed eventualmente anche i farmaci .
Molecole complesse ad alto peso molecolare, come RNA o proteine, richiedono sistemi di trasporto specializzati (ad es. transcitosi che avviene tramite legame con i recettori e internalizzazione attraverso il trasporto endosomiale).

Metabolismo dei farmaci
Il metabolismo dei farmaci negli epatociti può essere suddiviso in due fasi: fase 1 e fase 2. Nella fase 1, i farmaci vengono resi più idrofili in modo che possano essere coniugati direttamente o successivamente (fase 2) per essere poi escreti. Gli enzimi principali della fase 1 sono i citocromi P450 (CYP), tra cui in particolare CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4. I citocromi P450 sono espressi non solo nel fegato, ma anche in altri organi, come intestino e reni. La fase 2 prevede reazioni di coniugazione, in particolare la glucuronidazione e la solfatazione.

Effetto della cirrosi epatica sul metabolismo dei farmaci
Dati pubblicati di recente sull'effetto della cirrosi epatica sui citocromi P450 mostrano che l'attività di CYP1A2, 2B6, 2C19, 2D6 e 3A4 diminuisce con la gravità della cirrosi epatica (Figura 1). Al contrario, l'attività del CYP2C9 non sembra essere influenzata dalla cirrosi epatica. Dati simili sono stati ottenuti per l'attività di alcune glucuronidasi. Questi dati sono notevoli perché fino ad ora si è ipotizzato che le reazioni di coniugazione fossero poco o per nulla influenzate della cirrosi epatica.
Mentre la ridotta attività delle reazioni di fase I e II riduce la clearance dei farmaci, l'insorgenza di shunt portosistemici influenza l'"effetto primo passaggio epatico" e quindi la concentrazione sistemica dei farmaci somministrati per via orale (Figura 2). Come mostrato nella Figura 2, lo shunt nei pazienti con cirrosi epatica con Child B assomma >50% e nel Child C >70%. Ciò ha un effetto significativo sulle concentrazioni sistemiche di farmaci somministrati per via orale con una bassa biodisponibilità.

Un esempio dell'effetto della cirrosi epatica sulla cinetica di una sostanza a bassa biodisponibilità è il propranololo. Il propranololo è idrossilato praticamente al 100% dai CYP1A2, 2C19 e 2D6, per poi essere glucuronidato ed eliminato tramite via renale e biliare. Nei pazienti con cirrosi epatica, la cinetica del propranololo è solo leggermente modificata dopo somministrazione endovenosa (clearance leggermente ritardata). Al contrario, dopo somministrazione orale, le concentrazioni sistemiche nei pazienti con cirrosi epatica sono 2-3 volte superiori. Di conseguenza, la biodisponibilità aumenta dal 27% nei volontari sani all'83% nei pazienti con cirrosi epatica. Questi effetti devono essere presi in considerazione per i farmaci con una bassa biodisponibilità nei pazienti con cirrosi epatica. Alcuni farmaci, la cui bassa biodisponibilità è dovuta ad un " effetto di primo passaggio epatico", sono elencati nella Tabella 1.

Tabella 1

«High extraction» farmaci
• Betabloccante: carvedilolo, labetalolo, propranololo
• Calcioantagonisti: diltiazem, felodipina, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nitrendipina, verapamil (ma no amlodipina)
• Psicofarmaci: desipramina, doxepin,iImipramin, sulpiride, quetiapin u.a.
• Sedativi/ipnotici: clometiazolo, midazolam, triazolam, zaleplon
• Oppiacei/antagonisti: morfina, idromorfo, tapentadolo, naltrexon, loperamide
• E altre...

Effetto dei farmaci sul fegato
Un certo numero di farmaci agisce direttamente sul fegato, in particolare le statine, la metformina, l'inclisiran e la patisiran. Sarebbe eccessivo discutere qui la farmacologia di questi farmaci.
Tuttavia, qualche farmaco, e soprattutto i loro metaboliti, possono causare anche epatotossicità. Le epatopatie indotte da farmaci sono solitamente diagnosi di esclusione, il che significa che tutte le altre cause possibili devono essere escluse. L'epatopatia indotta da farmaci può essere solo sospettata, ma raramente dimostrata. La prova potrebbe essere fornita solo se il paziente viene riesposto, ma questo di solito non viene fatto a causa dei rischi di gravi conseguenze.
La causalità di una sospetta epatopatia associata a farmaci può essere indagata utilizzando il punteggio RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Method). Il punteggio include le cause non farmacologiche, la relazione temporale tra terapia e danno epatico, la presenza di fattori di rischio, le interazioni con altri farmaci somministrati contemporaneamente, il decorso clinico, i dati pubblicati e il rechallenge. I singoli fattori vengono valutati e sommati, con un punteggio che può variare tra -8 e +14, dove i valori più alti indicano una possibile associazione con un farmaco. Tra i possibili fattori di rischio possono rientrare: il dosaggio (mostrato per le epatotossine "intrinseche" come il paracetamolo), l'età (età avanzata, ad esempio per l'isoniazide e il paracetamolo), il sesso (sesso femminile per i beta-lattamici), i polimorfismi enzimatici (ad esempio CYP2E1 e NAT2 per l'isoniazide, NAT2 per i sulfamidici), l'induzione del CYP ad esempio 2E1 per alotano, isoniazide, paracetamolo, CYP2C9 per valproato, CYP3A4 per amiodarone), l’ingestione cronica di alcol (tramite induzione del CYP2E1), i disturbi mitocondriali (POLG per il valproato), e le costellazioni HLA (HLA-B*57:01 per abacavir e flucloxacillina, HLA-A*31:01/HLA-B*15:02 per carbamazepina e HLA-B*58:01 per allopurinolo).
Le analisi di laboratorio sono necessarie da un lato per tracciare la progressione della malattia, dall'altro per determinare possibili fattori di rischio o per identificare direttamente un farmaco come causa dell'epatopatia. Le analisi relative ai fattori di rischio includono, ad esempio, la genotipizzazione e la fenotipizzazione degli enzimi critici per i farmaci coinvolti, la determinazione della costellazione HLA e la determinazione della CDT in caso di sospetto consumo cronico eccessivo di alcol. Con il test di trasformazione linfocitaria (LTT) o CYTO-LTT (che determina la secrezione di citochine al posto della proliferazione dei linfociti), è possibile studiare specifici farmaci in relazione all'innesco di epatopatia di origine immunologica.
La Figura 3 Illustra i possibili meccanismi dell'epatotossicità indotta da farmaci.

Come spiegato in precedenza, i farmaci vengono trasportati negli epatociti tramite proteine espresse nella membrana basale (alla sinistra). Una volta negli epatociti, i farmaci possono essere metabolizzati,; i metaboliti reattivi possono reagire con proteine che possono lasciare gli epatociti ed essere assorbiti dai macrofagi (antigen presenting cells, APC) e presentati tramite MHC II ai T linfociti CD4. In alternativa, i farmaci o metaboliti possono interagire con i recettori MHC I sugli epatociti, attivando così i linfociti T CD8. I meccanismi non immunologici includono effetti tossici sui mitocondri e/o sul reticolo endoplasmatico, che possono portare all'apoptosi e/o alla necrosi degli epatociti. Inoltre, i farmaci o i loro metaboliti possono inibire la secrezione di acidi biliari nella bile, ad esempio inibendo il trasportatore degli acidi biliari BSEP. Gli acidi biliari lipofili, in particolare, sono tossici per gli epatociti e possono portare all'apoptosi e alla necrosi degli epatociti.

La Tabella 2 descrive l'epatotossicità metabolica e immuno-mediata dei farmaci. Le epatopatie metaboliche tendono ad essere prevalentemente epatocellulari, mentre le epatopatie immuno-mediate tendono a causare epatopatie colestatiche o miste. Le epatotossicità metaboliche generalmente non causano segni clinici specifici, mentre le epatopatie immuno-mediate sono spesso accompagnate da altre immunopatie come l'esantema. I reperti istologici possono essere tipici per le epatopatie metaboliche, come le steatosi microvescicolari o la necrosi nel centrolobulare, mentre gli infiltrati nei lobuli epatici o nei campi portali con linfociti o granulociti eosinofili sono cruciali nelle epatopatie immuno-mediate. I fattori di rischio per le epatopatie metaboliche e immuno-mediate sono diversi e il decorso clinico è solitamente più lungo per le epatopatie immuno-mediate, soprattutto quando è presente colestasi. Il trattamento è sintomatico; nei casi gravi di epatopatie immuno-mediate (specialmente con sintomi di DRESS), possono essere utilizzati anche steroidi, sebbene manchino studi clinici controllati.

Tabella 2
Epatotossicità metabolica e immuno-mediata

Il decorso delle epatopatie indotte da farmaci è solitamente favorevole. In uno studio su 493 pazienti con epatopatie da farmaci "idiopatiche", solo 28 hanno avuto un decorso superiore a 3 mesi per le epatopatie epatocellulari o oltre 6 mesi per le epatopatie colestatiche o miste. Tuttavia, se l'epatopatia persiste oltre questi intervalli di tempo, di solito viene considerata cronica, il che può anche portare a insufficienza epatica.

Il fegato è quindi un organo centrale per i farmaci: da un lato la maggior parte dei farmaci viene metabolizzata nel fegato; dall'altro, ci sono farmaci che agiscono sul fegato e farmaci che sono tossici per il fegato. Nei pazienti con malattia epatica, l'interazione farmaco-fegato diventa ancora più complessa, sia dal punto di vista farmacocinetico sia per quanto concerne effetti farmacologici e tossici.

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